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改規格、改劑型、改鹽基,CFDA 出新規定了


自CFDA分別于2016年的9月13日發布《仿制藥質量和療效一致性評價改規格藥品評價一般考慮(征求意見稿)》、11月7日發布《仿制藥質量和療效一致性評價工作中改劑型藥品(普通口服固體制劑)評價一般考慮(征求意見稿)》和《仿制藥質量和療效一致性評價工作中改鹽基藥品評價一般考慮(征求意見稿)》后,在2017年2月17日一次性出爐三個文件的正式稿,可見CFDA對一致性評價工作推進的力度之大。

正式稿的發布為仿制藥質量和療效一致性評價改規格藥品、改劑型藥品和改鹽基藥品提供技術指南,以供相關制藥企業在進行仿制藥一致性評價時遵從。

經過筆者對三個文件正式稿和征求意見稿的主要部分——“評價內容”部分進行對比分析發現,只有改規格(口服固體制劑)變化相對較大,改劑型(口服固體制劑)和改鹽基兩部分存在變化。

改規格(口服固體制劑)

(一)改規格的科學性和合理性

解讀:整節文字的表述上略有調整,但是核心內容無變化,正式稿中語言更為精煉、準確。核心思想均是強調“改規格的科學性、合理性和必要性”,同時列明禁止的情形。

改規格藥品首先應結合原研藥品規格的上市情況,充分論證改規格的科學性、合理性和必要性。

藥品規格的變更應在其使用說明書規定的用量范圍內,在適應癥相同的情況下,不得改變藥品原批準的用法用量或適用人群,其規格一般不得小于單次最小給藥劑量,也不得大于單次最大給藥劑量。

(二)藥學評價

解讀:整節文字的表述上有一定變化,正式稿中的表述更為明確,更加注重強調藥品的工藝優化及質量控制,并明確指出了穩定性試驗需要研究的內容。

以該品種原規格參比制劑(以下簡稱參比制劑)為對照,系統進行藥學對比研究,如生產企業同時擁有已通過一致性評價的與參比制劑相同的產品,亦應進行對比研究,并對上述制劑質量的異同與優劣進行評價。研究內容主要包括以下幾個方面:

1.處方篩選與工藝優化:對照參比制劑與所改規格的要求,分析檢測制劑原料與輔料的關鍵理化特性,進行處方篩選、生產工藝優化,包裝材料選擇與驗證。

2.質量控制:系統分析比較改規格產品與參比制劑質量差異,重點關注藥物在多介質中的溶出曲線;雜質譜與雜質含量,如有新增雜質應進行結構確證、雜質定量測定與毒性水平研究;反映劑型特點的其他關鍵項目。

3.穩定性試驗:重點關注性狀、溶出曲線、有關物質、含量等項目。

(三)生物等效性試驗或臨床試驗

解讀:整節文字的表述上有較大變化,將“建議以改規格藥品和參比制劑以相同劑量給藥”進行人體生物等效性試驗的條件有討論稿中的四點精簡為兩點,表面上似乎是條件放寬了,實則是要求更高了,之前所列四點條件沒有明確說是同時滿足,但是正式稿中明確指出要同時滿足,否則需要進行臨床試驗。

如果改規格藥品和參比制劑適應癥和用法用量相同,且在治療劑量范圍內,建議以改規格藥品和參比制劑以相同劑量給藥(單次給藥劑量不超過最大給藥劑量),進行生物等效性試驗。

不滿足上述條件的,建議進行臨床試驗。

改劑型(口服固體制劑)

(一)改劑型的科學性和合理性。

從藥物的理化性質、生物學性質、臨床需要、患者的依從性、藥物經濟學、與原研劑型參比制劑的優劣比較等方面分析論證改劑型藥品的科學性、合理性和必要性。

(二)藥學評價

與原研劑型參比制劑系統進行對比試驗,評價兩者的異同與優劣。改劑型藥品質量應與原研劑型參比制劑質量相當。評價內容主要包括以下幾個方面:

1.處方篩選與工藝優化:對照原研劑型參比制劑與所改劑型的要求,進行處方篩選、生產工藝優化,包裝材料選擇與驗證。

2.原輔料的控制:

(1)分析檢測原料藥的關鍵理化特性(如:晶型、不同pH條件下溶解度、粒度與粒度分布、pKa、logP等);原料藥和輔料的相容性試驗及結果。

(2)分析檢測輔料與制劑性能相關的關鍵特性。

3.質量控制:系統分析比較與原研劑型參比制劑質量差異。重點關注:藥物在多介質中的溶出曲線;雜質譜與雜質含量,如有新增雜質應進行結構確證、雜質定量測定與毒性水平研究;反映劑型特點的其他關鍵項目。

4.穩定性試驗:重點關注性狀、溶出曲線、有關物質(特別是新增雜質)、含量測定等項目。

(三)生物等效性試驗或臨床試驗

以生物等效為立題依據且不顯著改變藥代動力學行為的改劑型藥品,應與原研劑型參比制劑進行生物等效性試驗。

改變藥代動力學行為的改劑型藥品,建議與原研劑型參比制劑進行相對生物利用度研究及臨床試驗。

▍改鹽基

改鹽基藥品包括原料藥與制劑。對改鹽基藥品的有效性和安全性評價應以被改鹽基藥品為對照,進行對比試驗,并對二者在各項目的異同與優劣進行評價。研究內容主要體現在以下幾個方面:

(一)改鹽基的科學性和合理性

從藥品的理化性質、生物學特性、臨床需要等方面分析論證改鹽基藥品的科學性、合理性和必要性。

(二)藥學研究

藥學研究均要求與被改鹽基藥品對照,進行對比試驗,并對改鹽基藥品與被改鹽基藥品在各項目的異同與優劣進行評價。改鹽基藥品質量應與被改鹽基藥品的參比制劑質量相當。研究內容主要為以下幾個方面:

1.原料藥

(1)結構鑒定:按照化學藥品新注冊分類2.1類要求進行結構確證,應提供充足的成鹽證據。

(2)理化性質:應進行理化性質的系統研究并與被改鹽基藥品進行比較,重點關注下述對比試驗數據:溶解度(不同pH、不同溶劑等)、pKa(pKb)、吸濕性(臨界相對濕度及吸濕曲線)、晶型等。應盡可能提供詳細的被改鹽基藥品理化性質文獻信息。

(3)質量控制:應進行與安全性、有效性有關的各項目的系統研究并進行比較,重點關注有關物質結構確證的嚴謹性,雜質分析方法的科學性與合理性、雜質的產生途徑以及雜質水平等對比試驗數據,尤其是否有新增雜質及其雜質水平與毒性,對于存在潛在安全風險的鹽基(如甲磺酸鹽等)進行系統研究與控制,說明雜質限度制訂的依據。

(4)穩定性試驗:應進行各質控項目試驗的比較和分析,重點關注性狀、晶型、有關物質、含量測定等。

2.制劑

(1)劑型及產品組成:不同成鹽方式對藥品的理化性質可能有很大影響,理化性質對于劑型選擇和確定生產工藝非常重要。應關注劑型與規格的選擇依據,以及處方組成、生產工藝、包裝材料選擇和確定的合理性,注意與被改鹽基的參比制劑的比較。

(2)原輔料的控制:①分析與制劑生產及制劑性能相關的原料藥的關鍵理化特性(如晶型、不同pH條件下溶解性、粒度分布、pKa、logP等)及其控制;說明是否進行了原料藥和輔料的相容性試驗及依據;如進行了原料藥和輔料的相容性試驗,簡述試驗情況,包括試驗設計、考察指標、試驗結果等。②簡述輔料是否適合所用的給藥途徑,結合輔料在處方中的作用分析主要輔料與制劑性能相關的關鍵特性。如有變更,對變更處方后輔料的合理性以及處方的合理性進行分析研究。

(3)質量控制:應進行與安全性有效性有關的各項目的系統研究與比較,重點關注有關物質結構確證的嚴謹性,雜質分析方法的科學性與合理性、雜質的產生途徑以及雜質水平等對比試驗數據,尤其是否有新增雜質及其雜質水平與毒性等,對于存在潛在安全風險的鹽基(如甲磺酸鹽等)進行系統研究與控制,說明雜質限度制訂的依據,以及溶出曲線等能反映其劑型特點的關鍵項目的對比試驗。

(4)穩定性試驗:應進行各質控項目試驗的比較和分析,重點關注性狀、溶出曲線、有關物質、含量測定等。

(三)非臨床研究

因改鹽基藥品已上市并用于臨床治療,一般情況下,體內藥理活性成分相同,原則上不再開展非臨床藥效學和毒理學研究。

應分析改鹽基藥品與被改鹽基藥品相比,是否增加了與鹽基相關的潛在安全風險。重點關注:成鹽藥品的毒性是否與成鹽時結合的陰陽離子有密切關系;成鹽的制備過程中是否可能產生新的潛在的毒性雜質;體內是否可能產生毒性代謝物。必要時按照化學藥品新注冊分類2.1類要求進行毒理學研究。

(四)生物等效性試驗或臨床試驗

以等效為立題依據的改鹽基藥品,開展與被改鹽基藥品參比制劑的生物等效性研究;以優效為立題依據的改鹽基藥品,建議以被改鹽基藥品作為參比制劑,進行藥代動力學研究、藥代動力學研究/藥效動力學研究和(或)相應的臨床試驗。


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